Endoplazmik Retikulum ve Endoplazmik Retikulum Stresi’ne Genel Bir Bakış

Herkese merhabalar, uzun bir aradan sonra kaldığımız yerden organelleri tanımaya devam etmemizin iyi olacağını düşünüyorum. Öyleyse bu yazıda size bir diğer mucizemiz olan endoplazmik retikulum(ER) organelinden bahsetmeye başlayalım mı?

Endoplazmik retikulum ökaryotik hücrelerin sitoplazmasında bulunan, zar ile çevrili, boru ve keselerden oluşan organelimizdir. Üzerinde ribozom(protein sentezleyen yapılar) bulundurup bulundurmamasına göre iki şekilde sınıflandırılır. Ribozom barındıran ER’ye granüllü, ribozom barındırmayan ER’ye ise granülsüz ER denilmektedir. Granüllü ER, protein işlenmesinde yani proteine ‘native’ yapı kazandırılmasında görevli iken, granülsüz ER lipid metabolizmasında görevlidir.

Proteinlerin katlanması ve salgılanması çok detaylı bir konu olduğu için ben burada fazla detaya girmeden ana bilgileri sizlerle paylaşacağım. Yukarıda resmini gördüğünüz bu organelimizin görevlerini inceleyecek olursak başlıktan da anlayacağımız üzere en önemli görevlerinden bir tanesi proteinlerimizi doğru şekilde katlayarak onları işlevsel hale getirebilmesidir. Hücre membranımızda yer alacak ya da hücre dışına salgılanacak proteinlerimizin çoğu ER’ye bağlı ribozomlarda sentezlenirler. Sentezlenen proteinler bazı modifikasyonlara uğramadan katlanamazlar. Peki her protein düzgün bir şekilde katlanabiliyor mu? Maalesef hayır. Bazı proteinler yanlış katlanabiliyorlar ve eğer bu yanlışlık düzeltilemez ise ya protein birikimi gözleniyor ya da ER ilişkili yıkım(ERAD) adı verilen bir süreç ile ortadan kaldırılıyorlar. Eğer yanlış katlanmış proteinler birikirse bu duruma birçok hastalık ile ilişkisi kanıtlanmış olan Endoplazmik Retikulum Stresi adı veriliyor. (Endoplazmik Retikulum Stresi’ni yazının devamında sizlere aktaracağım.)

Endoplazmik retikulumun bir başka görevine bakarsak hücre içi kalsiyumun depolandığı yer olması nedeni ile de sinyal iletiminde görevlidir. Gelen uyarılar sonucunda serbest hale geçen kalsiyum, sitozolde yer alan proteinlerin aktivasyonlarını etkileyerek kas kasılmasında önemli rol oynamaktadır.

Endoplazmik retikulum ile ilgili bildiğimiz bu bilgiler ilk olarak 1960’lı yıllarda George Palade ve arkadaşları tarafından bilim dünyasına sunulmuştur. Palade ve arkadaşları ince bağırsağa sindirim enzimleri salgılayan pankreasın özgülleşmiş hücrelerinde yeni sentezlenmiş olan proteinin akıbetini araştırdılar. Bu hücreler tarafından sentezlenen proteinlerin çoğu salgılandığı için Palade ve arkadaşları ‘’iz sürme’’ olarak bilinen bir yöntem ile yeni sentezlenen proteinleri radyoaktif amino asitler ile işaretleyip, salgılanacak proteinlerin hücre içinde izledikleri yolu inceleyebildiler. Radyoaktif işaretli proteinlerin hücre içi yerleşimleri oto-radyografi ve elektron mikroskopi ile gösterilerek protein salgılanmasında rol oynayan hücresel bölgeler ortaya çıkarılabildi. Sonuç olarak salgılanan proteinlerin izledikleri yol yani salgı yolağı: Granüllü ER → Golgi Cisimciği → Salgı Vezikülleri → Hücre Dışı olarak tanımlanmış oldu.

Şimdi gelelim Endoplazmik Retikulum Stresi’ne…

Endoplazmik retikulumun kapasitesinin aşıldığı fizyolojik ya da patolojik durumlarda protein katlanması kontrol edilemeyip yanlış katlanma sonucu ya da hiç katlanamama sonucu protein birikimi gözlenebilir ve bu durum Endoplazmik Retikulum Stresi olarak bilinmektedir. ER stresi meydana geldikten sonra hücre yaşamını devam ettirebilmek için ya da stresten en az zarar ile kurtulabilmek için Katlanmamış Protein Cevabı olarak bilinen Unfolded Protein Response(UPR) yolağını kullanır.

Hangi durumlarda gözlenir bu stres diyecek olursak hemen onları da belirtelim; genetik mutasyonlar, besin eksikliği, hipoksi, kalsiyum metabolizmasında bozukluklar, enfeksiyon gibi endojen ya da ekzojen olmak üzere birçok etmen vardır. İşte bu gibi durumlar sonucu ER stresi meydana geldiğinde UPR yolakları hücrenin imdadına yetişir. Şimdi UPR yolakları ile tanışma vakti…

UPR olarak bilinen üç adet tanımlanmış yolak vardır. Bunlar Protein Kinaz RNA benzeri ER Kinaz (PERK), Aktive Edici Transkripsiyon Faktörü 6 (ATF6) ve İnositol Gerektiren Kinaz 1 (IRE1)’dir. Bu yolakların ortak amacı hücrede meydana gelen stresi en aza indirerek hücrenin yaşamını devam ettirebilmektir.

Bunu nasıl mı yapıyorlar? Ya endoplazmik retikulumun protein katlama fonksiyonunu kontrol eden genlerin ekspresyon seviyelerini artırıp düzenleyerek ya da protein sentezini durdurarak. Kanser, Alzheimer, nörodejeneratif hastalıklar, diyabet, pankreas beta hücre fonksiyonu, obezite, arterioskleroz gibi çoğu hastalıkta ER stresi kanıtlanmış olup bu yolaklar üzerinden tedavi için çalışmalar günümüzde mevcuttur. İşte burada bizlere de çok iş düşüyor… J  Sizlere aktarmaya çalıştığım bu bilgiler aslında çok detaylı konular oldukları için ben sizleri sıkmadan en sade hali ile fikir oluşmasını sağlamaya çalıştım. Dilerim faydası olmuştur…

Sağlık en büyük zenginlik, o yüzden kendinize iyi bakın diyerek yazımı sonlandırıyorum. Bir sonraki yazımda buluşmak dileğimle, sağlıcakla kalın…

 

İlay TOZAK