Programlanmış Hücre Ölümü (PHÖ)
Çok hücreli bir organizmanın sahip olduğu hücreler birbirleri ile oldukça senkronize çalışırlar. Bu hücrelerin sayısı, bölünme hızını kontrol etmenin yanında hücre ölüm oranını da kontrol ederek düzenlenir. İhtiyaç duyulmayan hücreler ise hücre içi bir ölüm programını etkinleştirerek intihar ederler. Bu sürece programlanmış hücre ölümü denmesinin sebebi budur.
Fare pençeleri, embriyonik gelişim sırasında hücre ölümü ile şekillendirilir. Kürek benzeri yapılar olarak başlarlar ve parmaklar yalnızca aralarındaki hücreler öldükçe ayrılır. Diğer durumlarda, hücreler oluşturdukları yapıya artık ihtiyaç kalmadığında ölürler. Bir iribaş kurbağaya dönüştüğünde kuyruktaki hücreler ölür ve kurbağada ihtiyaç duyulmayan kuyruk kaybolur.
Gelişmekte olan ve yetişkin hayvan dokularında meydana gelen apoptoz miktarı şaşırtıcı olabilir. Örneğin gelişmekte olan omurgalı sinir sisteminde, sinir hücrelerinin yarısına kadarı veya daha fazlası normalde oluştuktan hemen sonra ölür. Sağlıklı bir yetişkin insanda her saat kemik iliği ve bağırsakta milyarlarca hücre ölür. Bu gibi durumlarda, hücre ölümü hücre sayılarını düzenlemeye yardımcı olur. Örneğin gelişmekte olan sinir sisteminde, hücre ölümü, sinir hücrelerinin sayısını innervasyon gerektiren hedef hücrelerin sayısına uyacak şekilde ayarlar. Tüm bu durumlarda, hücreler apoptoz ile ölür .
Litik ve Litik Olmayan PHÖ
Genel olarak, PHÖ ya litik olabilir ya da litik olmayabilir. Litik hücre ölümü sırasında, ölmekte olan bir hücrenin içeriği, hücrenin zarı hasar görürken çevreleyen boşluğa salınır. Litik olmayan hücre ölümünde ise, atılmadan önce çoklu apoptotik cisimlerdeki hücresel kalıntıları ayırır.
Apoptoz Nedir?
Apoptoz, çekirdeğin ve sitoplazmanın yoğunlaşmasını, kromozomal bölünmeyi ve plazma zarı taşmasını içeren, litik olmayan bir PHÖ şeklidir. Bilim adamları tarafından tanımlanan ilk PHÖ tipi apoptozdur. Apoptoz için iki ana mekanizma vardır: içsel apoptoz ve dışsal apoptoz.
Apoptoz sürecinde belli başlı mediyatör genler vardır. Bunlar; P53, Bcl–2 ailesi proteinleri, Kaspazlar ve Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor-1) proteinidir.
Genotoksik olaylarla oluşan hücre hasarı p53ü aktive eder. p53 protein ürünü DNA’ya doğrudan bağlanarak hasarı tanıdıktan sonra, ya G1de hücre siklusunun durmasını uyararak tamir yapıyor ya da hasar fazlaysa apoptoza yönlendirir. Pro ve anti-apoptotik Bcl-2 üyelerin dengesi, yaşam ile ölüm arasındaki seçeneği belirler. Apoptozisi indükleyenler: Bax, Bad, Bid, Bcl-Xs . Apoptozis inhibe edenler: Bcl-2, Bcl-Xl.
İçsel ve Dışsal Apoptoz
İçsel apoptoz, bir hücre içeride hasar gördüğünde veya DNA hasarı veya besin yoksunluğu gibi stresli bir iç durumla karşı karşıya kaldığında ortaya çıkar. Bu koşullar, mitokondriyal dış zarın geçirgenleşmesine ve sitokrom C’yi salmasına neden olur. Sitokrom C, apoptotik proteaz aktive edici faktör 1 (APAF-1) proteinlerinin sitoplazmada daha büyük bir birim halinde bir araya gelmesine yardımcı olur. APAF-1, apoptoz sırasında anahtardır çünkü proteinleri parçalayan “kaspazlar” adı verilen proteaz enzimlerini aktive eden bir kaspaz alım alanı (CARD) içerir.
İçsel apoptozdan farklı olarak, dışsal apoptoz, hücre dışındaki bir sinyal tarafından tetiklenir ve ölüm reseptörleri adı verilen zara yayılan proteinler gerektirir. Dış sinyal veya ölüm ligandı, başka bir hücreden veya çevresel tepkiden gelebilir. Ölüm reseptörlerinin Fas, tümör nekroz faktörü (TNF) veya TNF ile ilişkili apoptozu indükleyen ligand (TRAIL) gibi ölüm ligandları tarafından aktivasyonu, farklı bir seti aktive eden bir ölüm indükleyici sinyal kompleksi (DISC) oluşturmak için iki proteini alır.
Hem dışsal hem de içsel apoptozda, APAF-1 veya DISC tarafından aktive edilen ilk kaspazlar, “başlatıcı kaspazlar” olarak adlandırılır. Başlatıcı kaspazlar, cellat kaspazlarını hücre boyunca toplu protein yıkımını gerçekleştirmek için aktive eder. Ekstrinsik ve intrinsik apoptozda bu yıkım, plazma zarının daha küçük veziküllere taşması yoluyla apoptotik cisimlerin oluşumunu indükler. Bu veziküller, daha sonra fagositik hücreler tarafından yutulan ölmekte olan hücrenin içeriğini içerir.
Nekroptoz ve Piroptoz Nedir?
Piroptoz ve nekroptoz, sırasıyla zara zarar veren GSDMD ve MLKL proteinlerini gerektiren litik, enflamatuar programlanmış hücre ölümü türleridir. Bu hücre ölüm programları, konakçıyı mikrobiyal patojenlere karşı koruyabilse de, bunların düzensizliği, çeşitli otoimmün ve oto-enflamatuar durumlarda ortaya çıkmıştır. Nekroptoz ve piroptozun hastalığı ilerletme potansiyeli, muhtemelen bir litik hücre ölümüne neden olma yeteneklerinin bir sonucudur. Apoptozdan farklı olan bu hücre intihar mekanizması, enflamasyonu tetiklemek için hasarla ilişkili moleküler modeller (DAMP’ler) ve interlökin-1β (IL-1β) gibi inflamatuar sitokinler dahil olmak üzere immünojenik hücresel içeriğin salınmasına izin verir.
Piroptoz Mekanizması
Piroptoz en sık olarak bir hücreye hücre içi bir patojen bulaştığında ortaya çıkar. Patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP) olarak adlandırılan patojenlerin parçaları, bir enflamasyon kompleksinin oluşmasına neden olur. Enflamasyon, membran gözenek oluşumuna yardımcı olan apoptotik PHÖ’dekilerden farklı kaspazları aktive eder. Gözenek oluşumu, hücre dışı boşluğa hasarlı ilişkili moleküler modeller (DAMP) ve sitokinler salarak, hasarlı veya enfekte alanı çıkarmak için bağışıklık hücrelerini toplamak için bir bağışıklık yanıtı ortaya çıkarır.
Nekroptoz Mekanizması
Nekroptoz da patojen enfeksiyonu tarafından başlatılır. Bununla birlikte, nekroptoz, iltihaplanmayı oluşturmak yerine, nekrozom adı verilen bir protein kompleksinin oluşumunu gerektirir. Nekrozom, reseptör etkileşimli bir serin/treonin-protein kinaz 3 (RIPK3) tarafından fosforile edilen ve MLKL’de konformasyonel bir değişikliğe neden olan karışık soy kinaz alanı benzeri (MLKL) proteini içerir. Bu konformasyonel değişiklik, MLKL’nin plazma zarına yer değiştirmesini ve gözenekler oluşturmasını sağlar. Nekroptoz, plazma zarının bütünlüğünü tehlikeye atmak için kaspaz aktivasyonu gerektirmez. Aslında, RIPK proteinlerinin fosforilasyonunu sağlamak için kaspaz-8’in bloke edilmesi gerekir. Piroptoz gibi, DAMP’ler dahil olmak üzere hücresel içerikler gözeneklerden sızar ve bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarır.
Programlanmış Hücre Ölümünde Otofajinin Rolü
Otofaji genellikle hücreler tarafından besin yoksunluğundan, oksidatif stresten, endoplazmik retikulum stresinden vb. korunmak için bir hayatta kalma mekanizması olarak kullanılır. Burada sitoplazma, hücre dışı boşluğa salınmak yerine lizozom tarafından parçalanmak üzere tecrit edilir ve paketlenir. Çoğu durumda, lizozom tarafından parçalanan malzeme geri dönüştürülebilir ve protein sentezi için amino asitler veya enerji üretimi için karbonhidratlar gibi tekrar başlangıç malzemeleri olarak kullanılabilir. Materyal, lizozom tarafından parçalanmadan önce çift zarlı bir otofagozom içinde paketlenir. Bu otofaji biçimi, makrootofaji olarak bilinir, ancak mikrootofaji ve şaperon aracılı otofaji dahil olmak üzere başka otofaji türleri de mevcuttur. Son örnekler, bir otofagozom oluşumunu içermez ve parçalanacak içerikler ya doğrudan lizozom tarafından alınır ya da lizozomal zar boyunca eşlik eder. Araştırmacılar daha önce otofajiyi, genellikle otofajik vakuoller içeren ölmekte olan hücreler nedeniyle bir hücre ölümü biçimi olarak nitelendirmiş olsalar da, bu karakterizasyon çoğu durumda paradoksal olarak görülür çünkü çoğu durumda otofaji hücresel hayatta kalmayı destekler.
PHÖ ve kanser
Gelişmiş apoptozu olan hastalıkların aksine, kanser hücrelerinin PHÖ’den kaçmalarına yardımcı olan mekanizmaları vardır. PHÖ’den kaçınarak vücutta kalabilirler ve çoğalmaya devam edebilirler. Örneğin, birçok hematolojik ve katı tümör kanseri, PHÖ’yi inhibe etmek için proapoptotik proteinleri tecrit eden anti-apoptotik BCL-2 proteininin ekspresyonunu arttırmıştır.
Araştırmacılar, PHÖ kaçırma ile ilgili proteinleri hedef alan kanser tedavisi ilaçları geliştiriyorlar. Örneğin BCL-2 inhibitörü, venetoklaks, BCL-2’yi seçici olarak bağlar ve onun ayrılmış proapoptotik proteinlerini değiştirir. Araştırmacılar, akut miyeloid lösemi ve kronik lenfositik lösemi gibi lösemilerin tedavisinde etkinliğini anlamak için bu ilacı yaklaşık 200 klinik deneyde test ediyorlar.
Kaynaklar:
– https://www.nature.com/articles/s41418-018-0212-6#:~:text=Pyroptosis%20and%20necroptosis%20are%20lytic,by%20pathogen%20and%20host%20molecules.
– https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26873/
– https://www.the-scientist.com/sponsored-article/programmed-cell-death-mechanisms-for-cellular-self-destruction-70955
Yazan: Yaren Su Melek
